EUROPA
PRESS
28 marzo
2017
En experimentos con una proteína llamada Ephexin5 que parece estar
elevada en las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer y
modelos de ratón de la patología, investigadores de Johns Hopkins, en Estados
Unidos, afirman que eliminarla impide que los animales desarrollen las pérdidas
de memoria características de Alzheimer.
En un
informe sobre los ensayos, publicados en la edición digital de 'The Journal of
Clinical Investigation', los científicos dicen que los resultados podrían
eventualmente avanzar en el desarrollo de fármacos que se dirigen a Ephexin5
para prevenir o tratar los síntomas del trastorno.
"Ephexin5
es un objetivo farmacéutico tentador porque en adultos de otra manera sanos,
hay muy poca en el cerebro", dice Gabrielle L. Sell, estudiante de
posgrado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Eso
significa que cerrar Ephexin5 debe llevar muy pocos efectos secundarios",
agrega Sell, que trabaja con Seth S. Margolis, profesor asistente de Química
Biológica y Neurociencia.
Su
trabajo con Ephexin5 surgió de una paradoja acerca de una de las
características de la enfermedad de Alzheimer, el desarrollo de placas gruesas
en el cerebro compuestas de una proteína llamada beta amiloide. La producción
de esta proteína es actualmente el foco principal de los esfuerzos para
desarrollar nuevos tratamientos para el Alzheimer, explican Sell y Margolis,
pero no es la cantidad de beta amiloide en los cerebros de los pacientes lo que
mejor se correlaciona con la gravedad de los síntomas; sino que es la pérdida
de las llamadas sinapsis excitatorias, un tipo de estructura celular forjada
entre dos células cerebrales.
Aunque
no está claro cómo están conectadas la beta amiloide y la pérdida de sinapsis
excitatoria, investigadores de la Universidad de California, San Francisco,
Estados Unidos, mostraron hace varios años que los pacientes con Alzheimer
tienen menos niveles cerebrales de una proteína llamada EphB2. Margolis y sus
colegas se han centrado en Ephexin5, una proteína regulada por EphB2 y se cree
que es responsable de inhibir el desarrollo de espinas dendríticas, pequeñas
protrusiones en los extremos de las células nerviosas que son la ubicación de la
mayoría de las sinapsis excitatorias.
Margolis,
Sell y Thomas B. Schaffer, también estudiante de posgrado en el laboratorio de
Margolis, investigaron primero si esta proteína podría estar mal regulada en
los modelos animales de Alzheimer y en los pacientes y descubieron que cuando
agregaron beta amiloide a células sanas de cerebro de ratón que crecían en
placas de petri, estas células comenzaron a sobreproducir Ephexin5.
Además,
cuando inyectaron en cerebros de ratones sanos con beta amiloide, las células
también comenzaron a sobreproducir Ephexin5, ambas pistas de que la proteína
que produce las placas características de Alzheimer parece activar un aumento
en la producción de células cerebrales de Ephexin5 de entre 1 y 2,5 veces.
Una proteína en altos niveles en cerebros de
personas con alzheimer
Cuando
los investigadores examinaron los tejidos cerebrales preservados aislados de
los pacientes de Alzheimer durante las autopsias, también encontraron niveles
altos similares de Ephexin5. Además, hallaron niveles elevados de Ephexin5 en
ratones genéticamente modificados para sobreproducir beta amiloide y que
muestran déficit de memoria similar a los pacientes de Alzheimer, confirmando
además que el exceso de Ephexin5 está asociado con esta patología.
Armados
con lo que llamaron esta abundancia de evidencia de que las células cerebrales
producen demasiada Ephexin5 cuando la enfermedad de Alzheimer está relacionada
con la beta amiloide, los investigadores analiziaron si la reducción de
Ephexin5 podría prevenir los déficits de Alzheimer. Utilizando técnicas de
ingeniería genética para eliminar el gen que produce Ephexin5, desarrollaron
modelos de la enfermedad de Alzheimer del ratón cuyas células cerebrales no
podían producir la proteína. Aunque los animales todavía desarrollaron las
placas amiloide características del Alzheimer, no perdieron las sinapsis
excitatorias, conservando el mismo número que los animales sanos a medida que
envejecían.
Para
comprobar si esta retención de las sinapsis excitatorias a su vez afectó el
comportamiento relacionado con las tareas de memoria, los investigadores
capacitaron a ratones sanos, modelos de ratones de Alzheimer y ratones con
Alzheimer modificados genéticamente para carecer de Ephexin5 en dos tareas de
aprendizaje: distinguir objetos que se habían movido en visitas posteriores a
la misma cámara y otra que involucró la capacidad de evitar las cámaras donde
habían recibido previamente una pequeña descarga eléctrica.
Mientras
que los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer típicos parecían incapaces
de recordar los objetos movidos o los lugares de la desacarga, los animales de
Alzheimer genéticamente diseñados para estar libres de Ephexin5, así como
animales sanos, realizaron bien las dos tareas.
Aunque
los resultados sugieren que la eliminación de Ephexin5 previene los trastornos
asociados a la enfermedad de Alzheimer, los autores apuntan que no proporcionan
por sí mismos una prueba real del enfoque como tratamiento. El equipo está
investigando actualmente si los fármacos actualmente en ensayos clínicos para
la enfermedad de Alzheimer podrían ejercer efectos sobre Ephexin5 y cómo las
células cerebrales regulan naturalmente Ephexin5.